Ce face acidul chenodeoxicolic in organism, in cuvinte simple? Repune la loc o piesa care lipseste. Ficatul unui pacient cu xantomatoza cerebrotendinoasa nu poate produce acest acid biliar, iar capsula il aduce din exterior. Odata revenit, acidul chenodeoxicolic opreste o fabrica scapata de sub control.
Ce fabrica scapata de sub control? Fara acid chenodeoxicolic, ficatul nu mai primeste semnalul „ajunge, opreste-te”. Continua sa produca la nesfarsit substante anormale, in special colestanol, care se depune in tendoane, in ochi si in creier.
Cum transmite acidul chenodeoxicolic semnalul de oprire? Se leaga de un receptor numit FXR, aflat in nucleul celulei hepatice. FXR este intrerupatorul care opreste doua enzime cheie: CYP7A1 si HMG-CoA reductaza. Fara acid chenodeoxicolic, intrerupatorul ramane blocat pe pornit.
De ce lipseste acidul chenodeoxicolic la acesti pacienti? Din cauza unei mutatii in gena CYP27A1, care produce enzima sterol 27-hidroxilaza. Fara aceasta enzima, calea de fabricatie a acidului chenodeoxicolic este blocata.
De ce cresterea transaminazelor poate insemna prea mult, nu prea putin? Pentru ca acidul chenodeoxicolic in exces se transforma partial in acid litocolic, care este toxic pentru ficat. De aceea enzimele hepatice crescute pot semnala un supradozaj, nu un tratament insuficient.
Seria despre acidul chenodeoxicolic: 1. Prospect, doze si reactii adverse | 2. Mecanism explicat simplu (articolul curent) | 3. Alternative si asocieri
1. Cum functioneaza lucrurile la un om sanatos
Explicatie in limbaj simplu
Ficatul produce bila, un lichid care ajuta la digestia grasimilor si a vitaminelor din alimente. Componentele principale ale bilei sunt acizii biliari, iar ficatul ii fabrica pornind de la colesterol.
La om exista doi acizi biliari primari, adica produsi direct de ficat: acidul colic si acidul chenodeoxicolic. Sunt ca doi produsi care ies de pe aceeasi banda de fabricatie.
Aici intervine detaliul esential. Acizii biliari nu sunt doar un produs finit, ci si un semnal. Cand cantitatea lor in organism este suficienta, ei transmit ficatului mesajul „avem destul, opreste productia”. In biologie, acest lucru se numeste inhibitie prin feedback, si este exact ca termostatul dintr-o casa: cand temperatura e atinsa, centrala se opreste singura.
2. Ce se strica in xantomatoza cerebrotendinoasa
Defectul genetic si consecintele lui in lant
La pacientii cu xantomatoza cerebrotendinoasa, o mutatie in gena CYP27A1 face ca organismul sa nu produca suficienta enzima sterol 27-hidroxilaza. Aceasta enzima este indispensabila pe banda de fabricatie a acizilor biliari primari.
Fara ea, se blocheaza atat calea clasica (neutra), cat si calea alternativa (acida) de sinteza. Rezultatul este ciudat si asimetric: acidul colic se mai poate produce, printr-o cale ocolitoare microzomala, dar acidul chenodeoxicolic nu. Rezerva de acizi biliari a pacientului ramane, asadar, sever deficitara in acid chenodeoxicolic si relativ imbogatita in acid colic.
Si aici incepe dezastrul. Termostatul se strica. Fara acid chenodeoxicolic, semnalul de oprire nu mai ajunge la ficat, iar doua enzime raman blocate pe pornit:
- CYP7A1 (colesterol 7-alfa-hidroxilaza), prima enzima de pe banda de fabricatie a acizilor biliari;
- HMG-CoA reductaza, enzima care fabrica colesterol.
Cu ambele blocate pe pornit, ficatul produce la nesfarsit colesterol si incearca disperat sa fabrice acizi biliari pe care nu ii poate termina. Din aceasta productie ratata rezulta alcooli biliari atipici si, mai ales, colestanol, o substanta inrudita cu colesterolul.
Colestanolul se depune. In tendoane, unde formeaza umflaturi caracteristice numite xantoame. In cristalinul ochiului, unde produce cataracta la varsta tanara. Si, cel mai grav, in creier, unde distruge progresiv tesutul nervos.
3. Ce se schimba, exact, dupa administrarea capsulei
Mecanism de actiune, pas cu pas
Acidul chenodeoxicolic din capsula este identic cu cel pe care ficatul ar fi trebuit sa il produca. Nu este un medicament de sinteza cu o actiune noua, ci o terapie de substitutie: aduce inapoi molecula lipsa.
Odata ajuns in organism, acidul chenodeoxicolic se leaga de FXR, un receptor nuclear din interiorul celulei hepatice. FXR este, practic, senzorul termostatului. Cand acidul chenodeoxicolic il activeaza, se intampla trei lucruri:
- Scade productia de colesterol. Prin inhibarea HMG-CoA reductazei.
- Scade productia de colestanol. Prin actiunea combinata asupra HMG-CoA reductazei si a CYP7A1. Acesta este efectul central, pentru ca colestanolul este substanta care se depune si distruge tesuturile.
- Scade productia de alcooli biliari si acizi biliari atipici. Prin restabilirea inhibitiei prin feedback asupra CYP7A1.
Cu alte cuvinte, medicamentul nu curata depozitele deja formate. El opreste robinetul. De aceea rezultatul principal al tratamentului este stabilizarea bolii, iar leziunile neurologice deja instalate nu se repara.
4. Cu tratament si fara tratament
Comparatie a ceea ce se intampla in organism
| Ce se intampla | Fara acid chenodeoxicolic | Cu acid chenodeoxicolic |
|---|---|---|
| Receptorul FXR | Neactivat, semnalul de oprire lipseste | Activat, semnalul de oprire este transmis |
| Enzima CYP7A1 | Blocata pe pornit | Inhibata |
| HMG-CoA reductaza | Blocata pe pornit | Inhibata |
| Colestanol seric | Crescut, in productie continua | Scade semnificativ statistic |
| Alcooli biliari urinari | Crescuti | Scad |
| Depozite deja formate | Cresc progresiv | Nu se mai adauga altele noi, dar cele existente nu dispar |
| Evolutia neurologica | Declin progresiv | Stabilizare la majoritatea pacientilor, ameliorare la cei tineri |
Coloana din dreapta explica de ce diagnosticul precoce este totul in aceasta boala. Tratamentul opreste productia, dar nu sterge trecutul.
5. Ce se intampla cu capsula dupa ce o inghiti
Farmacocinetica, pe intelesul tuturor
Acidul chenodeoxicolic administrat oral se absoarbe in intestinul subtire. Reabsorbtia nu este completa, ci foarte variabila, intre 29% si 84%, ceea ce explica de ce doza trebuie ajustata individual pentru fiecare pacient, pe baza analizelor.
Dupa absorbtie, acidul biliar este aproape complet conjugat cu doi aminoacizi, glicina si taurina, si excretat din nou in bila. Intra astfel intr-un circuit numit circulatie enterohepatica: ficat, bila, intestin, inapoi in ficat, la nesfarsit. Este motivul pentru care organismul recicleaza acizii biliari in loc sa ii arunce.
In intestin, bacteriile transforma o parte din acidul chenodeoxicolic. Rezulta acid 7-ceto-litocolic si acid litocolic. Acesta din urma se absoarbe doar in mica masura si se pierde in mare parte prin scaun, ceea ce este un lucru bun, pentru ca acidul litocolic este toxic pentru ficat.
Timpul de injumatatire biologica al acidului chenodeoxicolic este de aproximativ 4 zile. Riscul in caz de supradozaj este considerat extrem de mic, deoarece organismul are un mecanism eficient de eliminare.
Important
Exista o capcana contraintuitiva in monitorizarea acestui tratament. Daca analizele arata o crestere a transaminazelor (enzimele hepatice), reactia instinctiva ar fi sa te gandesti ca boala progreseaza si ca doza e prea mica.
Este exact invers. Rezumatul caracteristicilor produsului precizeaza explicit ca o crestere concomitenta a enzimelor hepatice peste valorile normale poate indica un supradozaj. Explicatia mecanistica este ca surplusul de acid chenodeoxicolic este transformat de bacteriile intestinale in acid litocolic, care este hepatotoxic.
Din acest motiv, principiul de dozare este sa se aleaga cea mai mica doza care normalizeaza colestanolul seric, nu cea mai mare doza tolerata. Nu ajustati niciodata doza singuri.
6. De ce omul, spre deosebire de animale, tolereaza acest tratament
Un detaliu de farmacologie care explica siguranta medicamentului
Studiile de toxicitate la rozatoare si la primate au aratat hepatotoxicitate la administrarea repetata de acid chenodeoxicolic. La om, insa, medicamentul are un profil de siguranta favorabil. De ce?
Raspunsul sta in modul in care organismul dezactiveaza acidul litocolic, metabolitul toxic. Omul are capacitatea de a-l conjuga cu sulfat, un proces care il face inofensiv si usor de eliminat. Rozatoarele si primatele nu au aceasta capacitate de sulfatare eficienta, motiv pentru care la ele apare toxicitatea hepatica.
Aceasta diferenta de specie explica de ce datele de toxicitate de la animale nu se traduc direct la om si de ce acidul chenodeoxicolic poate fi administrat toata viata la pacientii cu xantomatoza cerebrotendinoasa.
Conform rezumatului caracteristicilor produsului aprobat de EMA, acidul chenodeoxicolic exogen este utilizat ca terapie de substitutie pentru a restabili inhibitia prin feedback pierduta din cauza deficitului de acid chenodeoxicolic endogen. Acidul chenodeoxicolic exogen inhiba CYP7A1, prin intermediul receptorului nuclear FXR, si HMG-CoA reductaza, restabilind astfel inhibitia prin feedback. Efectele farmacodinamice primare sunt reducerea productiei de colesterol, reducerea productiei de colestanol si reducerea productiei de alcooli si acizi biliari atipici.
Sursa: rezumatul caracteristicilor produsului Chenodeoxycholic acid Leadiant, pct. 5.1 (proprietati farmacodinamice), Agentia Europeana pentru Medicamente. Continut parafrazat.
Intrebari frecvente despre mecanismul acidului chenodeoxicolic
Daca acidul chenodeoxicolic opreste productia de colestanol, de ce nu dispar depozitele deja formate?
Pentru ca medicamentul actioneaza asupra productiei, nu asupra depozitelor. Restabilind semnalul de feedback catre ficat, acidul chenodeoxicolic opreste fabricarea de colestanol nou. Depozitele deja formate in tendoane, in cristalin si in creier raman insa pe loc, iar tesutul nervos distrus nu se regenereaza. Aceasta este ratiunea pentru care ameliorarea semnificativa statistic a scorului de dizabilitate a aparut doar la pacientii sub 21 de ani, la care leziunile erau mai putin avansate.
De ce acidul colic se mai produce, dar acidul chenodeoxicolic nu?
Pentru ca organismul are o cale ocolitoare. Deficitul de sterol 27-hidroxilaza blocheaza atat calea clasica, cat si cea alternativa de sinteza a acizilor biliari primari. Acidul colic poate fi insa produs si printr-o cale microzomala alternativa, pe care acidul chenodeoxicolic nu o are la dispozitie. Rezultatul este o rezerva de acizi biliari sever deficitara in acid chenodeoxicolic, dar relativ imbogatita in acid colic.
De ce doza trebuie ajustata individual, pe baza analizelor?
Pentru ca reabsorbtia acidului chenodeoxicolic din intestin variaza enorm de la un pacient la altul, intre 29% si 84%. Doi pacienti care iau exact aceeasi doza pot ajunge la concentratii foarte diferite in organism. Din acest motiv, doza nu se stabileste dupa greutate sau dupa o formula fixa, ci prin masurarea colestanolului seric si a alcoolilor biliari urinari, la fiecare 3 luni pana la obtinerea controlului metabolic, apoi anual.
Surse
- Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA). Chenodeoxycholic acid Leadiant, rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 5.1 (proprietati farmacodinamice), 5.2 (proprietati farmacocinetice) si 5.3 (date preclinice de siguranta).
- Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA). Chenodeoxycholic acid Leadiant, raport public european de evaluare (EPAR).
- Studiul pivot CDCA-STUK-15-001, analiza pe subgrupe de varsta.
Acest articol are scop informativ si nu inlocuieste consultul medical de specialitate.
Pentru datele oficiale complete privind dozele, contraindicatiile si reactiile adverse, cititi Acid chenodeoxicolic (Leadiant): prospect, doze si reactii adverse. Daca va intereseaza ce alte optiuni terapeutice exista si ce medicamente nu trebuie asociate, cititi Alternative si asocieri pentru acidul chenodeoxicolic in xantomatoza cerebrotendinoasa.