Cum omoara fluconazolul ciuperca? De fapt, nu o omoara direct. Ii blocheaza fabrica de material de constructie pentru membrana celulara. Fara acel material, ciuperca nu se mai poate inmulti si sistemul imunitar o elimina.
Ce anume blocheaza? O enzima numita lanosterol 14-alfa-demetilaza, care transforma lanosterolul in ergosterol. Ergosterolul este pentru ciuperca ceea ce este colesterolul pentru celulele noastre: componenta esentiala a membranei.
De ce nu ne afecteaza si pe noi? Pentru ca noi nu folosim ergosterol, ci colesterol. Fluconazolul este mult mai selectiv pentru enzima ciupercii decat pentru enzimele similare din celulele umane, de aceea este relativ bine tolerat.
De ce e suficienta o singura pastila in candidoza vaginala? Pentru ca fluconazolul ramane mult timp in organism. Timpul de injumatatire este de aproximativ 25 de ore, iar dupa o doza unica de 150 mg concentratiile raman active impotriva Candida albicans timp de 3 pana la 4 zile.
De ce uneori nu functioneaza? Pentru ca nu toate ciupercile sunt sensibile. Unele specii, precum Candida krusei sau Candida auris, sunt rezistente natural, iar Candida glabrata are sensibilitate redusa. In aceste cazuri este nevoie de alt antifungic.
Seria despre fluconazol: 1. Prospect, doze si reactii adverse | 2. Mecanismul explicat simplu (articolul curent) | 3. Alternative si rezistenta la antifungice
1. Ce au ciupercile si noi nu avem
Punctul slab pe care il exploateaza tratamentul
Cea mai mare provocare in tratarea infectiilor fungice este ca ciupercile sunt, biologic, mult mai apropiate de noi decat bacteriile. Ambele avem celule cu nucleu, cu membrane si cu mecanisme asemanatoare. A gasi ceva care sa loveasca ciuperca fara sa ne loveasca si pe noi este dificil.
Din fericire, exista o diferenta importanta, chiar in membrana celulara.
Membrana oricarei celule are nevoie de o molecula care sa ii dea rigiditate si stabilitate, altfel ar fi un simplu strat moale de grasime. La oameni, aceasta molecula este colesterolul. La ciuperci, este ergosterolul.
Aceasta diferenta este tinta majoritatii antifungicelor moderne, inclusiv a fluconazolului. Daca blochezi productia de ergosterol, ciuperca ramane cu o membrana defectuoasa, in timp ce celulele umane, care folosesc colesterol, sunt in mare masura crutate.
2. Ce face, concret, fluconazolul
Mecanism de actiune, pas cu pas
Fluconazolul face parte din clasa triazolilor. Actiunea lui se desfasoara astfel:
- Ciuperca isi produce ergosterolul pornind de la o molecula numita lanosterol.
- Transformarea lanosterolului necesita o enzima cheie: lanosterol 14-alfa-demetilaza, o enzima din familia citocromului P450 fungic.
- Fluconazolul se leaga de aceasta enzima. Concret, un atom de azot din inelul azolic al moleculei se ataseaza de atomul de fier din gruparea hem a enzimei si ii blocheaza functionarea.
- Productia de ergosterol se opreste. In loc de ergosterol, in membrana se acumuleaza steroli metilati anormali.
- Membrana ciupercii devine defectuoasa: permeabilitatea creste, elemente esentiale se pierd, iar cresterea celulei se opreste.
Un detaliu important: fluconazolul este fungistatic, nu fungicid. Adica opreste multiplicarea ciupercii, dar nu o distruge direct. Eliminarea propriu-zisa ramane in sarcina sistemului imunitar. De aceea, la persoanele cu imunitate slabita, tratamentul poate fi mai lung sau mai dificil.
3. De ce o singura pastila poate fi suficienta
Explicatia care nedumereste cei mai multi pacienti
Una dintre cele mai frecvente nedumeriri este cum poate o singura capsula de 150 mg sa rezolve o candidoza vaginala, cand alte tratamente cer o saptamana sau doua.
Raspunsul are trei parti.
Prima: fluconazolul se absoarbe foarte bine. Spre deosebire de alti azoli, este solubil in apa si se absoarbe rapid si aproape complet dupa administrarea orala, indiferent daca a fost luat cu mancare sau nu.
A doua: ramane mult timp in organism. Timpul de injumatatire este de aproximativ 25 de ore, foarte lung pentru un medicament oral. Aproximativ 70% din doza este eliminata nemodificata prin urina, ceea ce il face util si in infectiile urinare fungice.
A treia: concentratiile raman peste pragul necesar zile intregi. Dupa doza unica de 150 mg, concentratiile plasmatice depasesc concentratia minima inhibitorie pentru majoritatea tulpinilor de Candida albicans timp de 3 pana la 4 zile. Practic, o singura pastila asigura un tratament de mai multe zile.
Aceasta este si explicatia pentru care simptomele nu dispar instantaneu dupa administrare. Medicamentul lucreaza in fundal cateva zile, iar ameliorarea vine treptat.
4. De ce uneori fluconazolul nu functioneaza
Rezistenta si speciile mai putin sensibile
| Specia | Sensibilitate la fluconazol |
|---|---|
| Candida albicans | De regula sensibila. Cea mai frecventa cauza de candidoza |
| Candida glabrata | Sensibilitate frecvent redusa. Poate necesita doze mai mari sau alt tratament |
| Candida krusei | Rezistenta intrinseca. Fluconazolul nu este o optiune |
| Candida auris | Frecvent rezistenta. Specie emergenta, problema de sanatate publica |
| Cryptococcus neoformans | Sensibil. Fluconazolul este folosit in meningita criptococica |
Rezistenta apare prin mai multe mecanisme: mutatii ale enzimei tinta, care nu mai poate fi legata de medicament, producerea in exces a enzimei, astfel incat medicamentul nu mai face fata, sau pompe de eflux care scot activ medicamentul din celula fungica.
Consecinta practica este importanta: daca o candidoza nu raspunde la fluconazol sau revine repede, nu inseamna automat ca doza a fost prea mica. Poate fi vorba de o alta specie, mai putin sensibila, iar in acest caz medicul poate cere o cultura pentru identificarea exacta a ciupercii.
Important: de ce fluconazolul are atat de multe interactiuni
Mecanismul explica si principalul lui dezavantaj. Fluconazolul actioneaza blocand o enzima din familia citocromului P450. Este mult mai selectiv pentru varianta fungica, dar nu complet: inhiba partial si unele enzime P450 umane, in special CYP2C9 si CYP3A4.
Aceste enzime sunt exact cele care descompun un numar mare de medicamente. Cand sunt inhibate, celelalte medicamente se acumuleaza in sange, la concentratii mai mari decat cele asteptate.
De aceea fluconazolul poate interactiona cu anticoagulante orale, cu unele statine, cu antidiabetice orale, cu anumite antiaritmice si cu multe alte medicamente. Chiar si o doza unica poate conta. Spuneti intotdeauna medicului sau farmacistului ce alte tratamente urmati, inclusiv daca ati luat doar o pastila.
Mecanismul principal de actiune al fluconazolului consta in inhibarea demetilarii 14-alfa-lanosterolului mediate de citocromul P450 fungic, etapa esentiala in biosinteza ergosterolului. Acumularea de 14-alfa-metil steroli si pierderea consecutiva a ergosterolului din membrana celulei fungice sunt considerate responsabile de activitatea antifungica. Fluconazolul s-a dovedit mai selectiv pentru enzimele citocromului P450 fungic decat pentru sistemele enzimatice P450 ale mamiferelor.
Sursa: informatiile de prescriere pentru Diflucan, sectiunea proprietati farmacodinamice. Continut parafrazat.
Intrebari frecvente despre mecanismul fluconazolului
De ce nu dispar simptomele imediat dupa pastila?
Pentru ca fluconazolul este fungistatic: opreste multiplicarea ciupercii, dar nu o distruge instantaneu. Eliminarea celulelor fungice ramane in sarcina sistemului imunitar si dureaza cateva zile. In plus, inflamatia deja produsa in tesut are nevoie de timp sa se retraga. Ameliorarea incepe de obicei in una pana la trei zile, iar medicamentul continua sa lucreze in fundal 3 pana la 4 zile.
Fluconazolul afecteaza flora normala, ca antibioticele?
Nu in acelasi mod. Antibioticele distrug bacterii, inclusiv pe cele utile din flora intestinala si vaginala, ceea ce poate chiar favoriza aparitia candidozei. Fluconazolul actioneaza pe ciuperci, nu pe bacterii, deci nu distruge flora bacteriana benefica. Din acest motiv nu produce dezechilibrele bacteriene tipice antibioticelor.
De ce se ia fluconazol si preventiv, la unii pacienti?
Pentru ca este fungistatic si are un timp de injumatatire lung, ceea ce permite mentinerea unor concentratii protectoare cu doze rare. La pacientii cu imunitate sever compromisa, precum cei cu transplant de celule stem sau cu infectii recurente, se foloseste pentru a preveni aparitia infectiilor fungice. Aceasta este o decizie strict medicala, nu o utilizare de rutina.
Surse
- Informatiile de prescriere pentru Diflucan (fluconazol), sectiunea proprietati farmacodinamice si farmacocinetice.
- Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA), documentatia privind indicatiile aprobate pentru fluconazol.
- Literatura farmacologica privind inhibarea lanosterol 14-alfa-demetilazei si mecanismele de rezistenta la azoli.
Acest articol are scop informativ si nu inlocuieste consultul medical de specialitate.
Pentru datele oficiale complete privind dozele, contraindicatiile si reactiile adverse, cititi Fluconazol (Diflucan): prospect complet. Pentru celelalte antifungice si problema rezistentei, cititi Alternative la fluconazol si rezistenta la antifungice.